Quận Knielingen, quận lâu đời nhất của Karlsruhe, được nhắc đến trên văn bản lần đầu tiên vào năm 786. Sau đó các quận khác như Durlach, Mühlburg, Neureut được thành lập.

Vào thế kỷ thứ XVIII Bá tước Karl Wilhelm, người cai trị vùng Baden-Durlach, quyết định xây dựng một thành phố mới có tên gọi là Karlsruhe. Ông đã yêu cầu những người thiết kế tạo nên một thành phố với điểm nhấn ở trung tâm là Cung điện Karlsruhe. Do đó tất cả những con đường ở trung tâm thành phố Karlsruhe khi đó đều được thiết kế theo hình nan quạt và hướng về phía Cung điện. Từ năm 1718 Karlsruhe trở thành thủ phủ của vùng Baden-Durlach, nơi Bá tước Karl Wilhelm cai trị.

Từ năm 1771 sau khi 2 vùng lãnh thổ Baden-Durlach và Baden-Baden được sáp nhập làm một thành vùng Baden thì Karlsruhe vẫn được chọn làm nơi cư ngụ của các Đại Công tước xứ Baden.

Vào năm 1901 lần đầu tiên dân số của thành phố vượt qua cột móc 100.000 và chính thức được xem là thành phố lớn của Đức. Theo thời gian một số vùng phụ cận cũng được sáp nhập vào thành phố.

Trong thời kỳ Chiến tranh Thế giới thứ hai, theo ghi nhận, từ năm 1940-1945 thành phố bị đánh bom và tấn công bởi quân đồng minh tổng cộng 135 lượt. Ít nhất có 12 ngàn tấn bom đã được ném xuống thành phố làm 1754 người thiệt mạng cũng như 3508 người bị thương.

Vào năm 2014 lần đầu tiên thành phố có hơn 300.00 cư dân.